解读CDC疫苗专家组对强生疫苗脑血栓问题的纠结
经过一整天的艰苦讨论，投票的结果10票赞成，4票反对，一票弃权，赞成重新开放对强生疫苗的使用，条件是在使用说明上强调这种罕见的血栓 + 血小板低下在18 - 49 岁女性中发生的可能性。
一个很有意思的现象是，当FDA专家组对辉瑞和Moderna的RNA疫苗投票时，都有反对和弃权票，但对后来强生疫苗却是全票赞成22-0。在出事之后，CDC的专家委员会就保守多了，这次的4张反对和一张弃权票，就反映了他们内心的纠结。
欧洲药监局早于美国好几天已经做出了放行的决定，这大概是因为他们没有太多更好的选择。安全性能更好的RNA疫苗在欧洲的普及程度不如美国。支持欧洲人抗疫的主力，将是牛津/阿斯利康疫苗（简称AZ疫苗）和强生疫苗。倒霉的是，这对难兄难弟，最近都经历了类似的诱发血栓的问题。
美国人的优势，同时也是他的纠结在于，他们有更好的选择，三种产品，各有各的实力， RNA疫苗在显示抢眼的保护率的同时，并没有爆出如此让人不安的安全问题。下图是在强生疫苗被暂停后，民意调查显示的美国民众对三种产品的接受意愿：
信心暴跌的那条曲线正是强生，从超过60%变成了20%左右，辉瑞稳中有升，而Moderna也稍有亏空。
决定强生疫苗命运的主要是所谓的risk/benefit analysis，风险和收益的比较。CDC分析的主要结论如下：
对于每100万年龄在18 - 49岁的女性（主要高风险人群），如果恢复接种强生疫苗:
其预期危险是造成13例严重脑血栓的问题；
而收益是避免了12例预测新冠死亡（减少127例危重病例和657住院病例）。为什么避免的死亡数如此之少呢？因为这一血栓危险最高的群体，本身也是新冠危险最小的。因为女性的危险小于男人，再其次青壮年人的危险小于老年人。
根据专家组的研究和分析，这种疫苗引发的严重血栓，在机理上非常类似（见前文）肝素（一种常用抗凝剂）引发的血栓，但是预后要严重得多，在目前发现的15例强生疫苗诱发的血栓病例之中，已有3例死亡。这其中的原因大概是，疫苗诱发的这种血栓位置太不幸了，集中在脑血管。如果有了这样的副作用也算是九死一生，那么这13个预期的脑血栓，和疫苗所避免的12个死亡相比，数目上已经是不相上下了，这就是专家组有的成员举棋不定的根源。
下图是不同年龄组别的血栓病例数，30 - 39岁组最高，每百万人中12例。
大家在解读强生疫苗的血栓风险的时候，必须应该问的一个问题就是：在不打疫苗的常规人群中，脑血栓的背景发生率是多少？答案其实是比疫苗诱发之血栓的比例还高一些：14.8 - 28.5例（每百万人）。
这是否就说明平安无事呢？也并非如此。
因为常规脑血栓可用肝素控制，而疫苗诱发的血栓病，最怕肝素，这样就无形中减少了医生应对疫苗的这种致命副作用的手段，加大了危险。
更重要的是，常规脑血栓固然罕见，和血小板缺失（Thrombocytopenia）相伴相随的脑血栓却更为罕见，发病率徘徊于百万分之一了（0.7 - 1.6 每百万）。而恰恰这一种正是强生疫苗所诱发的血栓的最重要特点，这从另一个侧面说明了这种独特而危险的脑血栓极有可能和疫苗密切相关。
也许有人要问，既然18 - 49岁之间的女性继续接种的收益已经比风险高得不多，那为何不建议这个年龄段的女性避开这种疫苗，而考虑RNA疫苗？比如，英国正是让AZ疫苗走的这个方向，他们建议年轻的女性尽可能避开AZ。
这里面的问题是，目前美国的青壮年人口的接种率尚且不高，非常需要强生疫苗这只只需单针的生力军。如果停掉强生在18 - 49女性中的接种，而把他们转向接种率已然很高接近饱和的老年群体，意义似乎不大。
另一个因素是物流和实际操作的问题，如果在接种前允许高风险女性选择的话，那么她们知道了血栓问题后肯定大部分都选RNA疫苗，这样接种点就不得不同时储备两种以上的疫苗，接种人员要熟悉2 - 3种不同的操作，反而增加了出错的可能。所以CDC只好采取了一刀切的方针：大家敞开用。
总的来说，CDC和FDA的药物疫苗安全追踪工作做得是不错的。但是也不是没有缺憾，这里举两个例子。
首先，出现罕见血栓问题的两个疫苗，强生疫苗和AZ疫苗，都采用的是腺病毒载体的研发路线。那么一个很自然的问题就是，血栓这个副作用，是否和腺病毒这个载体有因果联系。这是一个本来不难回答的问题，因为腺病毒载体的一个优点就是，这本是一个比较成熟的技术平台，在近20年里有大量临床试验的经验（如史上最大的默克艾滋疫苗试验）。
FDA和CDC应该做的一个事情就是委托药厂检索他们所有腺病毒疫苗试验数据库，寻找有无类似的脑血栓记录的蛛丝马迹。很遗憾，当有的评审专家提出了这个问题之后，CDC相关人员拿不出相应的分析，只是指出某个大规模的埃博拉病毒疫苗试验并无相关血栓副作用的红灯，这当然是非常有限的信息。
另一个临床问题是血栓发生后的生化诊断问题。《新英格兰医学杂志》总结了AZ疫苗诱发血栓后的两个关键生化指标，第一个是血栓患者的血清应该能够在体外结合肝素/血小板因子4的复合物，这说明了疫苗已经诱导了针对血小板的超常免疫反应。第二个是患者血清应该能在体外激活血小板，这是患者血液被诱导引发血栓的直接证据。
奇怪的是，实验人员仅仅在强生疫苗血栓患者血浆中重复出了第一个指标。而对于第二个反应，5个病人的样本中4个是阴性。
这难道预示了强生疫苗的血栓反应和AZ的，肝素诱导的血栓问题机理并不相同？这玩笑就开大了。
这个专题报告的主讲人，约翰霍普金斯大学血液中心的主任，却并不这么认为，他的解读是这个实验技术上太难做了。如果真是这样的话，那么他们应该好好地向欧洲同行学习改进一下技术了！
因为本次的接种叫停，其本意就是给医学界留出时间，让他们找到诊断和治疗的标准。
（图片来自网络）
参考资料：
https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/slides-2021-04-23.html
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FDA新冠疫苗专家评审会，他们纠结的是什么？